Μια νέα ευπάθεια της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) εντόπισαν επιστήμονες, αποκαλύπτοντας έναν μέχρι σήμερα άγνωστο μηχανισμό μέσω του οποίου συγκεκριμένα αντικαρκινικά φάρμακα μπορούν να οδηγήσουν τα κύτταρα της λευχαιμίας στον θάνατο.
Νιώθετε εξάντληση και αρρωσταίνετε συχνά; Πότε μπορεί να είναι συμπτώματα λευχαιμίας
Η νέα ευπάθεια της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας
Η λευχαιμία είναι μια μορφή καρκίνου του αίματος που ξεκινά στον μυελό των οστών, όπου παράγονται τα κύτταρα του αίματος. Εμφανίζεται όταν ένα κύτταρο του μυελού υφίσταται γενετική μετάλλαξη και αρχίζει να πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα, δημιουργώντας μεγάλες ποσότητες ανώμαλων –συνήθως ανώριμων– λευκών αιμοσφαιρίων.
Σύμφωνα με το Cleveland Clinic, αυτά τα παθολογικά κύτταρα καταλαμβάνουν τον χώρο των υγιών κυττάρων, με αποτέλεσμα να μειώνεται η παραγωγή φυσιολογικών ερυθρών αιμοσφαιρίων, λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Σε αντίθεση με πολλούς άλλους καρκίνους, η λευχαιμία συνήθως δεν σχηματίζει συμπαγή όγκο, αλλά επηρεάζει το αίμα και τον μυελό των οστών, ενώ υπάρχουν οξείες και χρόνιες μορφές της, ανάλογα με το πόσο γρήγορα εξελίσσεται η νόσος.
Η μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε στο Nature Cell Biology, πραγματοποιήθηκε από ερευνητές του Baylor College of Medicine σε συνεργασία με επιστήμονες άλλων ιδρυμάτων.
Στο επίκεντρο της έρευνας βρέθηκε ένας νέος τρόπος δράσης των φαρμάκων που εξουδετερώνουν τις μεταλλάξεις του ενζύμου FLT3.
Οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις έχουν ιδιαίτερη σημασία στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, καθώς συγκαταλέγονται μεταξύ των συχνότερων γενετικών παραγόντων που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου.
«Οι μεταλλάξεις του FLT3 αποτελούν έναν από τους συχνότερους γενετικούς παράγοντες που πυροδοτούν την AML. Άλλοι ερευνητές έχουν δείξει ότι η αναστολή του FLT3 εμποδίζει τα κύτταρα της AML να διαιρούνται και τα σκοτώνει ενεργοποιώντας έναν μηχανισμό αυτοκαταστροφής που ονομάζεται απόπτωση», δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης, Dr. Daisuke Nakada, Henry and Emma Meyer Professor in Molecular and Human Genetics στο Baylor.
Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών βρίσκεται αντιμέτωπη με ένα σημαντικό εμπόδιο: Όπως συμβαίνει με αρκετές αντικαρκινικές θεραπείες, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αναπτύξουν αντοχή, ενώ δεν είναι ασυνήθιστη και η υποτροπή της νόσου.
27χρονη με λευχαιμία οργάνωσε τον γάμο της σε 5 ημέρες – Η συγκινητική ιστορία αγάπης
Ο δεύτερος μηχανισμός που οδηγεί τα καρκινικά κύτταρα στον θάνατο
Για να διερευνήσουν αυτή την πιθανότητα, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν έναν συνδυασμό πειραματικών προσεγγίσεων. Εργάστηκαν με μοντέλα ποντικών και κυτταρικές σειρές, ενώ παράλληλα εξέτασαν δείγματα οξείας μυελογενούς λευχαιμίας από ασθενείς, τα οποία αναπτύχθηκαν σε ζωικά μοντέλα.
Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν έναν ακόμη τρόπο με τον οποίο οι αναστολείς FLT3 μπορούν να εξοντώνουν τα κύτταρα της AML: Ενεργοποιώντας τη διαδικασία που είναι γνωστή ως σιδηρόπτωση (ferroptosis).
Πρόκειται για έναν μηχανισμό κυτταρικού θανάτου που συνδέεται με βλάβες στα λιπίδια των κυττάρων.
«Αυτός ο μηχανισμός περιλαμβάνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων – το οξυγόνο προκαλεί βλάβες στα λιπίδια των κυττάρων με τρόπους που οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο», δήλωσε ο Nakada, μέλος του Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center του Baylor και CPRIT Scholar.
«Είναι η πρώτη φορά που το FLT3 συνδέεται με τη σιδηρόπτωση».
Χαμηλά λεμφοκύτταρα: Ποια είναι τα αίτια – Ποιες είναι οι φυσιολογικές τιμές
FLT3, GPX4 και σιδηρόπτωση: Τι ανακάλυψαν οι επιστήμονες
Εξετάζοντας αναλυτικότερα τον μηχανισμό, η ομάδα του Nakada εντόπισε μια κρίσιμη αλληλουχία γεγονότων μέσα στα κύτταρα της λευχαιμίας.
Σύμφωνα με τα ευρήματα, οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες FLT3 στα κύτταρα της AML ενεργοποιούν την πρωτεΐνη GPX4. Η συγκεκριμένη πρωτεΐνη λειτουργεί με τρόπο που εμποδίζει τη σιδηρόπτωση και, κατά συνέπεια, προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα από αυτόν τον μηχανισμό κυτταρικού θανάτου.
«Η GPX4 ανήκει στην οικογένεια των σεληνοπρωτεϊνών, οι οποίες είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στη μείωση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων», δήλωσε ο Nakada.
Στη συνέχεια, οι αναστολείς του FLT3 παρεμβαίνουν σε αυτή την προστατευτική διαδικασία.
«Οι αναστολείς του FLT3 εμποδίζουν την παραγωγή σεληνοπρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της GPX4. Στη συνέχεια, τα καρκινικά κύτταρα δεν διαθέτουν αρκετή GPX4 ώστε να αποτρέψουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων και πεθαίνουν».
Πώς φαίνεται να λειτουργεί η «αχίλλειος πτέρνα» των κυττάρων
Τα ευρήματα της μελέτης σκιαγραφούν ουσιαστικά μια αλυσίδα αλληλεπιδράσεων που μπορεί να αποδειχθεί σημαντική για την κατανόηση της δράσης των αναστολέων FLT3:
- Οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες FLT3 ενεργοποιούν την GPX4 στα κύτταρα της AML.
- Η GPX4 συμβάλλει στην προστασία των κυττάρων από την υπεροξείδωση των λιπιδίων και τη σιδηρόπτωση.
- Οι αναστολείς FLT3 εμποδίζουν την παραγωγή σεληνοπρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων βρίσκεται και η GPX4.
- Όταν η GPX4 δεν επαρκεί, τα κύτταρα δεν μπορούν να αποτρέψουν αποτελεσματικά την υπεροξείδωση των λιπιδίων.
- Το αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίηση της σιδηρόπτωσης και ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων.
Πώς μπορεί η λευχαιμία να αναπτύσσει αντίσταση
Ένα ακόμη σημαντικό στοιχείο προέκυψε όταν οι ερευνητές εξέτασαν δεδομένα από ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία.
Τα δείγματα λευχαιμίας που εμφάνιζαν αντοχή στο gilteritinib, έναν αναστολέα του FLT3, παρουσίαζαν συχνά υπερέκφραση γονιδίων που συμμετέχουν στην παραγωγή σεληνοπρωτεϊνών.
Η παρατήρηση αυτή προσφέρει μια πιθανή εξήγηση για τον τρόπο με τον οποίο ορισμένα κύτταρα της λευχαιμίας καταφέρνουν να διαφύγουν από τη θεραπευτική δράση του φαρμάκου.
Συγκεκριμένα, τα καρκινικά κύτταρα ενδέχεται να ενισχύουν το μονοπάτι παραγωγής σεληνοπρωτεϊνών, αποκτώντας έτσι έναν μηχανισμό που τα βοηθά να αντιστέκονται στη θεραπεία.
41χρονη που αισθανόταν συνεχώς κουρασμένη, έλαβε διάγνωση για λευχαιμία: «Με έπαιρνε ο ύπνος παντού»
Η παρατήρηση των ερευνητών για τη βιταμίνη Ε
Η ερευνητική ομάδα εξέτασε επίσης τον ρόλο της βιταμίνης Ε, καθώς είναι γνωστό ότι μπορεί να εξασθενεί τη σιδηρόπτωση.
Ο Nakada και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η βιταμίνη Ε που προσλαμβάνεται μέσω της διατροφής μπορεί να μειώσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του gilteritinib.
Το εύρημα αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον στο πλαίσιο του μηχανισμού που περιγράφει η μελέτη: Εφόσον μέρος της δράσης του φαρμάκου φαίνεται να συνδέεται με την πρόκληση σιδηρόπτωσης, η καταστολή αυτού του μηχανισμού μπορεί να επηρεάζει την αποτελεσματικότητά του.
Συνολικά, η έρευνα αναδεικνύει τη σιδηρόπτωση ως μια νέα ευπάθεια στην οξεία μυελογενή λευχαιμία με μετάλλαξη FLT3.
Παράλληλα, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η κατανάλωση υψηλών ποσοτήτων βιταμίνης Ε ενδέχεται να περιορίζει την αποτελεσματικότητα των αναστολέων FLT3 μέσω της καταστολής της σιδηρόπτωσης.