Ερευνητές εντόπισαν μια νέα πειραματική προσέγγιση που στοχεύει τις μεταλλάξεις του KRAS και κατάφερε να περιορίσει θεαματικά τη μετακίνηση καρκινικών κυττάρων σε εργαστηριακές δοκιμές, ανοίγοντας τον δρόμο για μελλοντικές θεραπείες του καρκίνου του παγκρέατος.
Γιατί ο καρκίνος του παγκρέατος είναι τόσο δύσκολος στη θεραπεία
Μια νέα εργαστηριακή μελέτη δίνει ελπίδες για την αντιμετώπιση μιας από τις πιο επιθετικές μορφές καρκίνου. Επιστήμονες ανέπτυξαν πειραματικές ενώσεις που κατάφεραν να αναστείλουν περισσότερο από το 90% της μετακίνησης καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος, στοχεύοντας τις μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS, οι οποίες ευθύνονται για μεγάλο ποσοστό δύσκολα αντιμετωπίσιμων όγκων.
Το παγκρετικό αδενοκαρκίνωμα αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου του παγκρέατος και συγκαταλέγεται στις πιο δύσκολα διαχειρίσιμες κακοήθειες.
Οι περισσότεροι από αυτούς τους όγκους συνδέονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS, οι οποίες ενεργοποιούν ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση. Για δεκαετίες, το συγκεκριμένο γονίδιο θεωρούνταν ουσιαστικά «μη θεραπεύσιμο», καθώς οι διαθέσιμες θεραπευτικές προσεγγίσεις δεν μπορούσαν να το αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά.
Καρκίνος παγκρέατος: Νέα θεραπεία διπλασιάζει την επιβίωση και φέρνει επανάσταση στην Ογκολογία
Η νέα στρατηγική απέναντι στις μεταλλάξεις KRAS
Ερευνητές από το Florida A&M University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences μελέτησαν μια ομάδα πειραματικών ενώσεων, γνωστών ως polyisoprenylated cysteinyl amide inhibitors (PCAIs).
Σε αντίθεση με άλλες προσεγγίσεις που στοχεύουν μία μόνο μετάλλαξη, οι συγκεκριμένες ενώσεις σχεδιάστηκαν ώστε να διαταράσσουν τις παθολογικές αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών που προκαλεί το μεταλλαγμένο KRAS.
Όπως αναφέρουν οι επιστήμονες στην εργασία τους που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Oncotarget:
«Ο περιορισμένος αριθμός φαρμάκων για τη θεραπεία των καρκίνων που προκαλούνται από το KRAS εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τη δημόσια υγεία, καθώς τα διαθέσιμα φάρμακα καθίστανται αναποτελεσματικά λόγω της εγγενούς αντοχής. Υπό αυτό το πρίσμα, απαιτούνται νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για να αντιμετωπιστεί το αίνιγμα του KRAS».
Το μόριο που ξεχώρισε στις δοκιμές
Οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε καρκινικά κύτταρα παγκρέατος που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και αρκετές από τις ενώσεις εμφάνισαν αντικαρκινική δράση.
Ιδιαίτερα αποτελεσματική αποδείχθηκε η ένωση NSL-YHJ-2-27, η οποία περιόρισε περισσότερο από το 90% της μετακίνησης των καρκινικών κυττάρων ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
Τα βασικά ευρήματα της μελέτης
- Μπλόκαρε πάνω από το 90% της μετακίνησης των καρκινικών κυττάρων.
- Ενεργοποίησε γονίδια που λειτουργούν ως καταστολείς του καρκίνου.
- Περιόρισε τη δραστηριότητα γονιδίων που διευκολύνουν την εξάπλωση της νόσου.
- Μείωσε τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με την κυτταρική κίνηση.
- Διέλυσε τα νημάτια ακτίνης, αποδυναμώνοντας τον εσωτερικό μηχανισμό που επιτρέπει στα κύτταρα να μετακινούνται και να εισβάλλουν σε γειτονικούς ιστούς.
Οι ερευνητές σημειώνουν:
«Αυτά τα δεδομένα, που προέκυψαν από τη χρήση καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος με μεταλλάξεις στο KRAS, υποδηλώνουν ότι οι PCAIs έχουν την ικανότητα να αποτρέπουν τη μετάσταση και την ανάπτυξη των όγκων, γεγονός που υποδεικνύει έντονα τη δυνατότητά τους να αποτελέσουν αποτελεσματικές στοχευμένες θεραπείες για καρκίνους που προκαλούνται από πολλαπλές μεταλλαγμένες μορφές του KRAS».
Ελπίδα για τον καρκίνο του παγκρέατος: Μοντέλο AI ανιχνεύει τη νόσο πριν εμφανιστούν συμπτώματα
Ένα απρόσμενο αποτέλεσμα
Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα δοκίμασε τις ενώσεις σε πιο σύνθετα τρισδιάστατα μοντέλα μικροσκοπικών όγκων.
Και σε αυτή την περίπτωση οι PCAIs προκάλεσαν εκτεταμένο κυτταρικό θάνατο και σημαντική αποδόμηση των όγκων.
Ωστόσο, οι επιστήμονες παρατήρησαν κάτι που δεν περίμεναν. Αντί να μειωθούν, τα βασικά σήματα που προάγουν την ανάπτυξη του καρκίνου ενεργοποιήθηκαν υπερβολικά. Αυτή η υπερενεργοποίηση φαίνεται πως οδήγησε τελικά στην καταστροφή των ίδιων των καρκινικών κυττάρων.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, πιθανότατα αυξήθηκαν απότομα οι δραστικές μορφές οξυγόνου (reactive oxygen species), προκαλώντας ουσιαστικά αυτοκαταστροφή των κυττάρων. Παρ’ όλα αυτά, ο ακριβής μηχανισμός παραμένει υπό διερεύνηση.
Τα αποτελέσματα συμβαδίζουν με πρόσφατες επιστημονικές ανασκοπήσεις που δείχνουν ότι οι μεταλλάξεις του KRAS μεταβάλλουν τον τρόπο με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα διαχειρίζονται το οξειδωτικό στρες και τις δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS), επηρεάζοντας την επιβίωση και την εξάπλωσή τους. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι η καλύτερη κατανόηση αυτών των μηχανισμών μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών θεραπειών που θα εκμεταλλεύονται τις ίδιες τις βιολογικές αδυναμίες των καρκινικών κυττάρων.
Χρειάζεται ακόμη πολλή έρευνα
Οι επιστήμονες υπογραμμίζουν ότι η μετάσταση αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες που αυξάνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα στους ασθενείς με καρκίνο.
«Η μετάσταση και η διήθηση αποτελούν βασικά επιβαρυντικά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων, τα οποία προκαλούν υψηλά ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με καρκίνο. Επομένως, θεραπείες που αναστέλλουν την κινητικότητα των καρκινικών κυττάρων έχουν μεγάλες πιθανότητες να συμβάλουν θετικά στη διαχείριση του καρκίνου».
Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, η έρευνα βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο στάδιο. Μέχρι σήμερα οι δοκιμές έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε καλλιεργημένα καρκινικά κύτταρα στο εργαστήριο.
Οι επόμενες μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν τον ακριβή τρόπο δράσης των ενώσεων, την πιθανή τοξικότητά τους σε υγιείς ιστούς, αλλά και την αποτελεσματικότητα και ασφάλειά τους σε ζωικά μοντέλα, πριν ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.
Προοπτικές και για άλλες μορφές καρκίνου
Τα αποτελέσματα αποκτούν ακόμη μεγαλύτερη σημασία επειδή οι PCAIs φαίνεται να δρουν απέναντι σε διαφορετικούς τύπους μεταλλάξεων του KRAS.
Το συγκεκριμένο γονίδιο εμπλέκεται σε περίπου 30% όλων των συμπαγών όγκων και συνδέεται όχι μόνο με τον καρκίνο του παγκρέατος, αλλά και με μορφές καρκίνου του παχέος εντέρου και του πνεύμονα.
Οι ερευνητές εκτιμούν ότι η ίδια προσέγγιση θα μπορούσε μελλοντικά να αξιοποιηθεί και σε άλλους καρκίνους που προκαλούνται από μεταλλάξεις του KRAS.
Όπως επισημαίνουν:
«Οι PCAIs είναι αποτελεσματικές απέναντι σε ένα ευρύτερο φάσμα μεταλλάξεων του KRAS, συμπεριλαμβανομένων των KRAS-G12C, KRAS-G12D και KRAS-G12V, γεγονός που υποδεικνύει πιθανή αντικαρκινική εφαρμογή έναντι όλων των μορφών του KRAS. Πράγματι, προηγούμενες εργασίες μας αποκάλυψαν την αποτελεσματικότητα των PCAIs έναντι καρκινικών κυττάρων του μαστού, του πνεύμονα και του προστάτη, τα οποία προκαλούνται από μεταλλαγμένες πρωτεΐνες KRAS».