Το πειραματικό φάρμακο daraxonrasib πέτυχε εντυπωσιακά αποτελέσματα σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος, ανοίγοντας τον δρόμο για θεραπείες απέναντι σε στόχους που μέχρι σήμερα θεωρούνταν «απρόσιτοι».
Ελπίδα για τον καρκίνο του παγκρέατος: Μοντέλο AI ανιχνεύει τη νόσο πριν εμφανιστούν συμπτώματα
Καμπή στην αντιμετώπιση ενός από τους πιο επιθετικούς καρκίνους
Μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις των τελευταίων ετών στην ογκολογία παρουσιάστηκε στο ετήσιο συνέδριο της American Society of Clinical Oncology. Το πειραματικό φάρμακο daraxonrasib κατάφερε να σχεδόν διπλασιάσει τον χρόνο επιβίωσης ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος, αναζωπυρώνοντας τις ελπίδες ότι ακόμη και οι πιο δύσκολοι καρκινικοί στόχοι μπορούν πλέον να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά.
Η επιστημονική κοινότητα υποδέχθηκε με ενθουσιασμό τα αποτελέσματα μιας μεγάλης κλινικής δοκιμής που αφορά το daraxonrasib, ένα νέο φάρμακο σχεδιασμένο να στοχεύει την οικογένεια πρωτεϊνών RAS. Οι πρωτεΐνες αυτές συνδέονται με ορισμένες από τις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου και επί δεκαετίες θεωρούνταν εξαιρετικά δύσκολοι θεραπευτικοί στόχοι.
Η μελέτη έδειξε ότι ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος που έλαβαν το φάρμακο έζησαν κατά μέσο όρο 13,2 μήνες, έναντι 6,7 μηνών για όσους υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία.
Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της American Society of Clinical Oncology στο Chicago και δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine, προκαλώντας έντονη συγκίνηση στους ειδικούς του χώρου.
«Έπειτα από περισσότερο από μία δεκαετία χωρίς σημαντικές προόδους στη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, το να βλέπουμε κάτι τέτοιο είναι πραγματικά συγκινητικό», δήλωσε η Ecaterina Dumbrava, ογκολόγος στο University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Η επιθετική μορφή καρκίνου που «χτυπά» νεαρές ηλικίες-SOS από τους επιστήμονες
Γιατί οι πρωτεΐνες RAS αποτελούσαν άλυτο πρόβλημα
Οι πρωτεΐνες RAS λειτουργούν ως μοριακοί διακόπτες που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Όταν όμως εμφανίζονται συγκεκριμένες μεταλλάξεις, παραμένουν συνεχώς ενεργοποιημένες, ενισχύοντας την ανάπτυξη των όγκων.
Η δυσκολία στην ανάπτυξη φαρμάκων οφείλεται στη δομή τους. Οι περισσότερες θεραπείες προσδένονται σε κοιλότητες που υπάρχουν στην επιφάνεια των πρωτεϊνών. Οι RAS, όμως, διαθέτουν ιδιαίτερα λεία επιφάνεια, γεγονός που επί χρόνια τις καθιστούσε σχεδόν αδύνατο να στοχευθούν.
Το πρώτο φάρμακο κατά της KRAS εγκρίθηκε το 2021 στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά αφορούσε μόνο μία συγκεκριμένη μετάλλαξη. Παράλληλα, οι όγκοι ανέπτυσσαν σχετικά γρήγορα αντοχή στη θεραπεία.
Το daraxonrasib διαφοροποιείται, καθώς στοχεύει και τα τρία μέλη της οικογένειας RAS, διευρύνοντας σημαντικά το θεραπευτικό του πεδίο.
Τα στοιχεία που ξεχώρισαν από τη μελέτη
Τα πιο εντυπωσιακά ευρήματα της κλινικής δοκιμής ήταν τα εξής:
- Η μελέτη περιέλαβε περίπου 500 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος.
- Η μέση επιβίωση αυξήθηκε από 6,7 σε 13,2 μήνες.
- Το φάρμακο στοχεύει ταυτόχρονα όλα τα μέλη της οικογένειας RAS.
- Οι ερευνητές θεωρούν ότι οι συνδυαστικές θεραπείες μπορούν να βελτιώσουν ακόμη περισσότερο τα αποτελέσματα.
- Η επιτυχία του ανοίγει τον δρόμο για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων απέναντι σε αντίστοιχα δύσκολους μοριακούς στόχους.
Ο Kevan Shokat από το University of California στο San Francisco εκτιμά ότι οι επόμενες γενιές του φαρμάκου θα μπορούσαν να προσφέρουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και χαμηλότερη τοξικότητα.
«Μερικές φορές το πρώτο μόριο απλώς αποδεικνύει ότι κάτι είναι εφικτό», σημείωσε.
Η επόμενη μεγάλη πρόκληση ακούει στο όνομα MYC
Μετά τη RAS, τα βλέμματα στρέφονται στην πρωτεΐνη MYC, η οποία συνδέεται με περίπου το 70% των καρκίνων.
Η MYC θεωρείται ακόμη πιο σύνθετος στόχος, καθώς οι γενετικές μεταβολές που την ενεργοποιούν δεν περιορίζονται συνήθως σε μία απλή μετάλλαξη. Συχνά το γονίδιο αντιγράφεται πολλαπλές φορές ή ενεργοποιείται μέσω άλλων μηχανισμών, οδηγώντας σε υπερπαραγωγή της πρωτεΐνης.
Μία από τις πιο προχωρημένες ερευνητικές προσπάθειες αφορά το OMO-103, ένα πειραματικό φάρμακο της ισπανικής Peptomyc. Πρόκειται για μια «μίνι πρωτεΐνη» που παρεμβαίνει στις αλληλεπιδράσεις της MYC και έχει ήδη δώσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε πρώιμες δοκιμές.
Παράλληλα, επιστήμονες αξιοποιούν εργαλεία τεχνητής νοημοσύνης για να ανακαλύψουν νέες ουσίες που θα μπορούσαν να περιορίσουν κρίσιμες λειτουργίες της πρωτεΐνης.
p53: Ο «φύλακας» που επιχειρεί να επιστρέψει
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον συγκεντρώνει και η πρωτεΐνη p53, γνωστή ως «φύλακας του γονιδιώματος». Η φυσιολογική της λειτουργία εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό κυττάρων με κατεστραμμένο DNA.
Η απώλειά της αποτελεί ένα από τα συχνότερα γεγονότα στους καρκίνους. Ωστόσο, η αποκατάσταση μιας δυσλειτουργικής πρωτεΐνης είναι πολύ πιο δύσκολη από την αναστολή μιας ενεργής.
Το φάρμακο rezatapopt φαίνεται να δίνει μια πιθανή λύση. Η θεραπεία στοχεύει τη μετάλλαξη Y220C, επαναφέροντας τη σταθερότητα και τη λειτουργικότητα της p53.
Σε πρώιμη κλινική δοκιμή, περίπου ένας στους πέντε ασθενείς παρουσίασε συρρίκνωση των όγκων.
«Είμαι αισιόδοξη», ανέφερε η Dumbrava. «Τώρα η p53 είναι η επόμενη KRAS».
Πόνος στην πλάτη: Δεν είναι πάντα πιάσιμο – Πότε μπορεί να σχετίζεται με καρκίνο του παγκρέατος
Η περίπτωση της β-catenin και η αναζήτηση μεγαλύτερης ακρίβειας
Ένας ακόμη δύσκολος θεραπευτικός στόχος είναι η β-catenin, πρωτεΐνη που εμπλέκεται στον καρκίνο του παχέος εντέρου αλλά και σε άλλες μορφές καρκίνου.
Οι ερευνητές προσπαθούν εδώ και δεκαετίες να βρουν έναν τρόπο να περιορίσουν τη δράση της χωρίς να επηρεάσουν ζωτικές λειτουργίες του οργανισμού. Η πρόκληση είναι μεγάλη, καθώς η β-catenin συμμετέχει σε κρίσιμες διαδικασίες που αφορούν τα βλαστοκύτταρα και την ανανέωση των ιστών.
Το zolucatetide, που βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο κλινικών δοκιμών, φαίνεται να προσφέρει μια πιο στοχευμένη προσέγγιση. Το φάρμακο παρεμβαίνει σε συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης χωρίς να μπλοκάρει πλήρως τη λειτουργία της.
Σύμφωνα με τον Gregory Verdine της Parabilis Medicines, ορισμένοι ασθενείς λαμβάνουν ήδη τη θεραπεία επί τρία χρόνια, με τα μέχρι σήμερα δεδομένα να παραμένουν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.
«Έχουμε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο εδώ και τρία χρόνια. Πηγαίνει εξαιρετικά καλά».
Νέα εποχή στην ογκολογία
Η επιτυχία του daraxonrasib δεν αποτελεί μόνο μια σημαντική πρόοδο για τον καρκίνο του παγκρέατος. Για πολλούς επιστήμονες, αποδεικνύει ότι πρωτεΐνες που για δεκαετίες θεωρούνταν «μη θεραπεύσιμες» μπορούν τελικά να αποτελέσουν αποτελεσματικούς στόχους φαρμακευτικής παρέμβασης.
Η εξέλιξη αυτή ενισχύει την αισιοδοξία ότι τα επόμενα χρόνια θα ακολουθήσουν αντίστοιχες επιτυχίες απέναντι στις MYC, p53, β-catenin και άλλες πρωτεΐνες που μέχρι πρόσφατα θεωρούνταν εκτός θεραπευτικής εμβέλειας.
Πηγές: